Bilim insanları uzun yıllardır, bazı canlıların kaybettikleri uzuvları nasıl yeniden oluşturabildiklerini anlamaya çalışmaktadır. Bu canlılar arasında en dikkat çekici olanlardan biri, halk arasında “suda yaşayan semender” olarak da bilinen axolotl’dur (Ambystoma mexicanum). Axolotl, kol ve bacak gibi karmaşık yapıları yeniden oluşturma kapasitesi sayesinde rejenerasyon araştırmalarında en önemli model organizmalardan biri olarak öne çıkmaktadır. Ancak bu olağanüstü yenilenme yeteneğinin altında yatan moleküler mekanizmalar, bugüne kadar büyük ölçüde bilinmezliğini korumuştur.
Nature dergisinde yayımlanan yeni bir araştırma, bu gizemi çözmeye yönelik önemli bir adım atmış ve özellikle Hand2 geninin bu süreçteki kritik rolünü ortaya koymuştur. Araştırmaya göre, uzuvların yeniden oluşumu sırasında hücreler yalnızca yeni doku üretmekle kalmamakta, aynı zamanda doğru pozisyonlarını da “hatırlamaktadır”. Bu pozisyon belleği, hücrelere hangi dokuyu oluşturacaklarını ve hangi yönde büyüyeceklerini söylemektedir. Çalışmada, axolotl’un uzuvlarının arka kısmında bulunan hücrelerin embriyonik gelişimden itibaren Hand2 adlı bir genetik düzenleyici proteini sürekli olarak salgıladığı gösterilmiştir. Yaralanma sonrasında bu hücrelerin, Sonic Hedgehog (Shh) adı verilen bir sinyal molekülünü aktive ederek uzuv boyunca bir sinyal merkezi oluşturduğu ve çevredeki hücrelere konum bilgisi aktardığı anlaşılmıştır. Bu mekanizma sayesinde uzuv parçaları doğru şekilde yeniden oluşmaktadır.
Araştırmanın en dikkat çekici bulgularından biri, Hand2 ile Shh arasında pozitif bir geri besleme döngüsünün bulunduğunun gösterilmesidir. Hand2, Shh’nin aktive olmasını sağlarken; Shh de Hand2’nin ifadesini destekleyerek bu sistemin devamlılığını sağlamaktadır. Böylece hücrelerin arka kısımdaki kimliği rejenerasyon süresi boyunca korunmaktadır. Deneyler, ön kısımdaki hücrelere dışarıdan Shh uygulandığında bu hücrelerin kalıcı olarak arka kimlik kazandığını ortaya koymuştur. Ancak bunun tersi mümkün olmamış; arka hücreler ön kimliğe dönüştürülememiştir. Bu sonuç, pozisyon belleğinin yönlendirilmiş ve asimetrik bir yapıya sahip olduğunu göstermektedir.
Araştırmacılar, bu süreci izleyebilmek için genetik olarak tasarlanmış Hand2:EGFP knock-in axolotllar kullanmıştır. Bu yöntemle, Hand2’nin hem embriyonik gelişim sırasında, hem yetişkin bireylerdeki normal uzuvlarda hem de yeniden büyüme sürecindeki “blastema” dokusunda sürekli olarak arka bölgelerde aktif olduğu görülmüştür. Bu gözlemler, Hand2’nin yalnızca gelişim döneminde değil, yetişkinlikte de hücrelerin konum bilgisini korumada temel bir rol oynadığını kanıtlamaktadır.
Bilim insanları bu mekanizmayı açıklamak için bir radyo yayını benzetmesi yapmaktadır. Arka bölgede bulunan hücreler Hand2 aracılığıyla Shh sinyalini adeta bir yayın gibi sürekli gönderir. Bu sinyal, diğer hücrelere ulaştığında onların doğru konum bilgisine sahip olmasını sağlar. Yayının kesilmesi halinde ise hücreler nerede olduklarını unutmakta ve uzuvların doğru şekilde yenilenmesi mümkün olmamaktadır.
Bu bulgular, yalnızca rejenerasyon biyolojisini anlamamıza katkı sunmakla kalmayıp, tıp alanı için de büyük bir önem taşımaktadır. İnsanlarda da Hand2 ve Shh benzeri genlerin bulunduğu bilinmektedir. Eğer bu mekanizmalar insan hücrelerinde de yeniden etkinleştirilebilirse; doku mühendisliği, organoid üretimi ve gelecekte belki de insanlarda uzuv yenilenmesi mümkün olabilecektir. Ayrıca bu keşif, biyolojide uzun süredir merak edilen bir soruya da yanıt vermektedir: Hücreler vücut içinde bulundukları konumu nasıl hatırlamaktadır?
Sonuç olarak, Nature’da yayımlanan bu çalışma, axolotl gibi olağanüstü yenilenme kapasitesine sahip canlılarda hücrelerin pozisyon belleğinin moleküler temelini açıklamaktadır. Hand2 ve Shh arasındaki geri besleme döngüsü, hücrelerin kimliğini korumasını sağlamakta ve uzuvların doğru şekilde yeniden oluşmasına olanak tanımaktadır. Bu bulgular, gelecekte insanlarda da rejeneratif süreçlerin tetiklenebilmesi için sağlam bir temel oluşturmakta ve tıp dünyasına umut verici bir perspektif kazandırmaktadır.
KAYNAK:
Otsuki, L., Xie, W., Haas, S., Heinen, T., Ueda, Y., Gerber, T., & Tanaka, E. M. (2025). Molecular basis of positional memory in limb regeneration. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09036-5
“Katkılarından dolayı Dilara AKAY’a teşekkür ederiz…”
